anda是什么 美国仿制药申请ANDA简介
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美国仿制药申请(ANDA)简介
作者: Sophia
来源：iReg
一、注册申请类型背景介绍
根据1984年通过的《Hatch-Waxman》法案，美国仿制药申请ANDA(AbbreviatedNew Drug Application) 不需要递交临床前及临床数据来证明安全性和有效性，但必须科学地证明仿制药和原研药是生物等效的。
NCE的新药申请（NewDrug application，简称NDA）获批上市4年后的第一天，仿制药厂商可提交附带PIV声明的ANDA申请，第1家申请并成功获得首仿药资格的，可获得180天的市场独占保护。在这一天提交申请的仿制药厂可以共享这180天的独占期，而在这一天以前提交的ANDA申请都不会被受理。不挑战专利的PI、PII和PIII声明则还要多等一年，到NCE的5年数据独占期满才能够提交；
二、需要递交哪些文件
申请者可以根据FDA发布的两个文件来准备ANDA的资料：
《ANDA Submissions – Contentand Format of Abbreviated New Drug Applications》
《ANDA FILLING CHECKLI》
FDA建议采用电子递交的方式，因为Officeof Generic Drugs(OGD)没有足够的空间来存放纸质的申报文件。参考FDA发布的指南《ProvidingRegulatory Submissions in Electronic Format —Certain Human PharmaceuticalProduct Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications》，ANDA我们也都采取eCTD的格式来进行申请。
Module 1 主要就是Administrative的信息,相关表格可以从FDA网站上下载http://www.fda.gov/AboutFDA/ReportsManualsForms/Forms/default.htm。
需要说明一下专利声明书，申请者需要根据I.ANDA的仿制对象没有专利信息；II，专利已过期；III，专利将在某日过期，IV，专利无效，或者本次ANDA不侵犯该专利，撰写一份专利证明，如若申请者想要挑战专利，即第IV段声明，仿制药申请者需要在提交ANDA的20天内通知原研药持有者，原研药持有者可以在45天内向法院提交诉讼，FDA对该ANDA的批准就自动延后30个月。
Module 2 CTD Summaries, 主要包括2.3 QOS以及2.7 Clinical summary (Bioequivalence); 基于药物质量评估的科学性和风险性的要求，FDA开发并实施了一种QbR（Questionbased Review）的评审方法,申请者需要依据FDA提供的QbR的模板来撰写QoS。
Module 3 CMC部分；
Module 4一般ANDA不需要提交本部分资料；
Module 5 生物等效性研究资料，这部分提交的信息是获得FDA批准的关键部分，一般是在健康人体中比较仿制药和orangebook中规定的RLD(参比制剂)的生物利用度来进行评价，研究可能包括进食前后药品的生物利用度评价。
三、批准流程
ANDA是由CDER下属的仿制药办公室（Officeof Generic Drugs）审批的，仿制药所参照的药品必须是在orangebook中的RLD。仿制药生产公司需要在申报资料中证明其仿制的药品与RLD具有相同的活性成分；同样的生产质量标准，相同的剂型，规格，给药途径，用法用量等；标签说明书除必要调整外基本相同，以及证明仿制药与RLD具有生物等效性。
下图是ANDA仿制药审评流程:
ANDA中有四个关键审评点：生物等效性审评；药品的说明书审评；化学/微生物审评；以及工厂的现场检查。其中，生物等效性审评是关键所在。
四、批准时限
ANDA申请一旦提交，FDA一般需在180天内进行审评，给出批准approved、approvable或是notapprovable的通知
美国ANDA申请
一、项目简介
1、ANDA申请
Abbrevitive New Drug Application(简略新药申请)，简称ANDA。根据美国《食品、药品和化妆品法》（FDCA）及美国联邦管理法21 CFR Part 21，专利期过后的通用名药均按此程序申请上市。
但是，《药品价格竞争和专利期恢复法（Waxman-Hatch Act）》并不适用于生物制品，即生物制品不能按ANDA批准上市。迄今已有不少试图争取生物制品仿制的游说，但尚无相关法律出台。
美国的ANDA注册相当于中国的仿制药注册，相对新药注册要简单。根据中国实际情况，在美国进行仿制药注册，即ANDA 申请，适合中国的大中型药厂。印度在这方面远领先于中国，目前约30%的ANDA是由印度厂家申请的。
2、ANDA申请人资格
ANDA的申请人可以是“任何人”（any person），即原则上不必是公司（法人），也不区分国别，而且，ANDA的申请人和有关的《公民请愿书》请愿人均可是非美国公民。
但在实际操作上，ANDA应该有足以处理问题的美国代理人，与FDA保持联络，处理注册事宜。
3、拟注册药品的资格
拟向FDA申请ANDA的药品，应为已被FDA批准上市的，在《经治疗等同性评价批准的药品（橙皮书）》中收载并指定参比制剂（Reference Listed Drug）的药品。
如申请人拟仿制在《橙皮书》中收载但并未制定参比制剂的药品，须先提交《公民请愿书》请求FDA将该药品指定为参比制剂。
拟申请ANDA的药品，其活性成分、剂型、规格、给药途径、适应症必须与参比制剂相同，若拟申请ANDA的药品的上述条件与参比制剂不同，则需先递交有关《公民请愿书》，获得FDA批准之后，方能提出ANDA申请。
拟申请ANDA的药品，必须与参比制剂具有生物等效性。
拟申请ANDA的药品，必须按照美国联邦管理法21 CFR遵行药品生产管理规范控制生产过程。
二、服务内容
进程1.先期调研和先期评价
双方签署服务协议和保密协议后，康利华向客户发出共4部分的《客户调查表》进行调研，必要时还将现场调研。调研结束后经评价，康利华将对客户所选品种在法规、技术、现场等层面进行立项可行性分析，并出具《先期调研报告》。
此外，康利华将向客户就ANDA项目有关问题进行不少于4个学时的现场培训，并协助客户建立ANDA工作组。
在进程1的服务时，康利华向客户提请填写的《客户调查表》中涵盖了先期立项可行性方面的基本问题，尤其是整合了FDA近5年发布的上市前现场检查《警告信》涉及到的关键环节。
进程2：申报资料的准备
完成进程1后，康利华将发出针对ANDA的CMC部分文件的《工作大纲》，审查该品种的研发基础，并以《评价报告》的形式提出改进和补充意见，指导客户准备资料、增补研发、中试批和试验样品批生产。
如有必要，康利华还将为客户进行供应商文件审核。
客户按照要求改进和补充后，康利华撰写中英文的ANDA全套申报资料（除BE部分之外）。
进程3：FDA的cGMP符合
完成进程1后，康利华将发出cGMP符合工作的《工作大纲》，审查软硬件状况，指导并协助客户按时完成整改，并组织国外专家进行cGMP预符合，协助客户迎接FDA现场检查。
进程4：生物等效性研究
如该产品需BE研究，则需在完成进程1之后即启动进程4。
康利华将协助和评价BE预试验，并据此调整进程2部分的研发工作，以确保产品与原研药等效，然后组织、监督和评价用以支持ANDA申请的BE试验。
进程5：提交申请及联络FDA
康利华负责在向FDA提出申请后保持和FDA的联络，并协助甲方向FDA提出会晤、沟通和质询，并协助甲方准备FDA的批准前现场检查。
三、美国的ANDA服务程序
四、ANDA常见问题
1、申报ANDA的药品，是否需要先在/同时在中国注册？
2、是否原研药涉及的所有专利都在《橙皮书》里收录？《橙皮书》收载专利意义何在？
3、如何确定拟仿制的药品专利期已过？
4、AADA（简略抗生素申请）和ANDA是一回事么？
5、ANDA申请是否要求仿制药与原研药外观一致?
6、ANDA申报资料中，长期稳定性数据需积累多长时间？
7、ANDA申请所需的生物等效性试验是否需要得到FDA的批准才能开展？
8、FDA对开展生物等效性试验的研究机构有何要求？
9、什么是条件性批准（Tentative Approval）？
10、哪些情况可以申请BA/BE试验的减免？
11、生物制品是否可以申请ANDA？
12、什么是首仿市场独占期？
13、什么是《仿制药实施法》（Generic Drug Enforcement Act），FDA如何惩处申报资料作弊的行为？
作者: Sophia
来源：iReg
一、注册申请类型背景介绍
根据1984年通过的《Hatch-Waxman》法案，美国仿制药申请ANDA(AbbreviatedNew Drug Application) 不需要递交临床前及临床数据来证明安全性和有效性，但必须科学地证明仿制药和原研药是生物等效的。
NCE的新药申请（NewDrug application，简称NDA）获批上市4年后的第一天，仿制药厂商可提交附带PIV声明的ANDA申请，第1家申请并成功获得首仿药资格的，可获得180天的市场独占保护。在这一天提交申请的仿制药厂可以共享这180天的独占期，而在这一天以前提交的ANDA申请都不会被受理。不挑战专利的PI、PII和PIII声明则还要多等一年，到NCE的5年数据独占期满才能够提交；
二、需要递交哪些文件
申请者可以根据FDA发布的两个文件来准备ANDA的资料：
《ANDA Submissions – Contentand Format of Abbreviated New Drug Applications》
《ANDA FILLING CHECKLI》
FDA建议采用电子递交的方式，因为Officeof Generic Drugs(OGD)没有足够的空间来存放纸质的申报文件。参考FDA发布的指南《ProvidingRegulatory Submissions in Electronic Format —Certain Human PharmaceuticalProduct Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications》，ANDA我们也都采取eCTD的格式来进行申请。
Module 1 主要就是Administrative的信息,相关表格可以从FDA网站上下载http://www.fda.gov/AboutFDA/ReportsManualsForms/Forms/default.htm。
需要说明一下专利声明书，申请者需要根据I.ANDA的仿制对象没有专利信息；II，专利已过期；III，专利将在某日过期，IV，专利无效，或者本次ANDA不侵犯该专利，撰写一份专利证明，如若申请者想要挑战专利，即第IV段声明，仿制药申请者需要在提交ANDA的20天内通知原研药持有者，原研药持有者可以在45天内向法院提交诉讼，FDA对该ANDA的批准就自动延后30个月。
Module 2 CTD Summaries, 主要包括2.3 QOS以及2.7 Clinical summary (Bioequivalence); 基于药物质量评估的科学性和风险性的要求，FDA开发并实施了一种QbR（Questionbased Review）的评审方法,申请者需要依据FDA提供的QbR的模板来撰写QoS。
Module 3 CMC部分；
Module 4一般ANDA不需要提交本部分资料；
Module 5 生物等效性研究资料，这部分提交的信息是获得FDA批准的关键部分，一般是在健康人体中比较仿制药和orangebook中规定的RLD(参比制剂)的生物利用度来进行评价，研究可能包括进食前后药品的生物利用度评价。
三、批准流程
ANDA是由CDER下属的仿制药办公室（Officeof Generic Drugs）审批的，仿制药所参照的药品必须是在orangebook中的RLD。仿制药生产公司需要在申报资料中证明其仿制的药品与RLD具有相同的活性成分；同样的生产质量标准，相同的剂型，规格，给药途径，用法用量等；标签说明书除必要调整外基本相同，以及证明仿制药与RLD具有生物等效性。
下图是ANDA仿制药审评流程:
ANDA中有四个关键审评点：生物等效性审评；药品的说明书审评；化学/微生物审评；以及工厂的现场检查。其中，生物等效性审评是关键所在。
四、批准时限
ANDA申请一旦提交，FDA一般需在180天内进行审评，给出批准approved、approvable或是notapprovable的通知
美国ANDA申请
一、项目简介
1、ANDA申请
Abbrevitive New Drug Application(简略新药申请)，简称ANDA。根据美国《食品、药品和化妆品法》（FDCA）及美国联邦管理法21 CFR Part 21，专利期过后的通用名药均按此程序申请上市。
但是，《药品价格竞争和专利期恢复法（Waxman-Hatch Act）》并不适用于生物制品，即生物制品不能按ANDA批准上市。迄今已有不少试图争取生物制品仿制的游说，但尚无相关法律出台。
美国的ANDA注册相当于中国的仿制药注册，相对新药注册要简单。根据中国实际情况，在美国进行仿制药注册，即ANDA 申请，适合中国的大中型药厂。印度在这方面远领先于中国，目前约30%的ANDA是由印度厂家申请的。
2、ANDA申请人资格
ANDA的申请人可以是“任何人”（any person），即原则上不必是公司（法人），也不区分国别，而且，ANDA的申请人和有关的《公民请愿书》请愿人均可是非美国公民。
但在实际操作上，ANDA应该有足以处理问题的美国代理人，与FDA保持联络，处理注册事宜。
3、拟注册药品的资格
拟向FDA申请ANDA的药品，应为已被FDA批准上市的，在《经治疗等同性评价批准的药品（橙皮书）》中收载并指定参比制剂（Reference Listed Drug）的药品。
如申请人拟仿制在《橙皮书》中收载但并未制定参比制剂的药品，须先提交《公民请愿书》请求FDA将该药品指定为参比制剂。
拟申请ANDA的药品，其活性成分、剂型、规格、给药途径、适应症必须与参比制剂相同，若拟申请ANDA的药品的上述条件与参比制剂不同，则需先递交有关《公民请愿书》，获得FDA批准之后，方能提出ANDA申请。
拟申请ANDA的药品，必须与参比制剂具有生物等效性。
拟申请ANDA的药品，必须按照美国联邦管理法21 CFR遵行药品生产管理规范控制生产过程。
二、服务内容
进程1.先期调研和先期评价
双方签署服务协议和保密协议后，康利华向客户发出共4部分的《客户调查表》进行调研，必要时还将现场调研。调研结束后经评价，康利华将对客户所选品种在法规、技术、现场等层面进行立项可行性分析，并出具《先期调研报告》。
此外，康利华将向客户就ANDA项目有关问题进行不少于4个学时的现场培训，并协助客户建立ANDA工作组。
在进程1的服务时，康利华向客户提请填写的《客户调查表》中涵盖了先期立项可行性方面的基本问题，尤其是整合了FDA近5年发布的上市前现场检查《警告信》涉及到的关键环节。
进程2：申报资料的准备
完成进程1后，康利华将发出针对ANDA的CMC部分文件的《工作大纲》，审查该品种的研发基础，并以《评价报告》的形式提出改进和补充意见，指导客户准备资料、增补研发、中试批和试验样品批生产。
如有必要，康利华还将为客户进行供应商文件审核。
客户按照要求改进和补充后，康利华撰写中英文的ANDA全套申报资料（除BE部分之外）。
进程3：FDA的cGMP符合
完成进程1后，康利华将发出cGMP符合工作的《工作大纲》，审查软硬件状况，指导并协助客户按时完成整改，并组织国外专家进行cGMP预符合，协助客户迎接FDA现场检查。
进程4：生物等效性研究
如该产品需BE研究，则需在完成进程1之后即启动进程4。
康利华将协助和评价BE预试验，并据此调整进程2部分的研发工作，以确保产品与原研药等效，然后组织、监督和评价用以支持ANDA申请的BE试验。
进程5：提交申请及联络FDA
康利华负责在向FDA提出申请后保持和FDA的联络，并协助甲方向FDA提出会晤、沟通和质询，并协助甲方准备FDA的批准前现场检查。
三、美国的ANDA服务程序
四、ANDA常见问题
1、申报ANDA的药品，是否需要先在/同时在中国注册？
2、是否原研药涉及的所有专利都在《橙皮书》里收录？《橙皮书》收载专利意义何在？
3、如何确定拟仿制的药品专利期已过？
4、AADA（简略抗生素申请）和ANDA是一回事么？
5、ANDA申请是否要求仿制药与原研药外观一致?
6、ANDA申报资料中，长期稳定性数据需积累多长时间？
7、ANDA申请所需的生物等效性试验是否需要得到FDA的批准才能开展？
8、FDA对开展生物等效性试验的研究机构有何要求？
9、什么是条件性批准（Tentative Approval）？
10、哪些情况可以申请BA/BE试验的减免？
11、生物制品是否可以申请ANDA？
12、什么是首仿市场独占期？
13、什么是《仿制药实施法》（Generic Drug Enforcement Act），FDA如何惩处申报资料作弊的行为？
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